清华新闻网1月20日电 鼻塞、流脓涕、呼吸只能靠嘴、嗅觉失灵、头痛难眠……罹患慢性鼻窦炎鼻息肉的患者，饱受这一系列症状困扰，总在疑惑“为什么鼻炎总是反反复复”。殊不知，这类过敏性疾病成为世界难题已久。北京时间1月16日，清华大学医学院祁海教授团队、首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科张罗教授团队、清华大学生命学院王建斌副教授团队，在《自然》（Nature）发表最新合作研究成果“表达颗粒酶K的CD8+T细胞促进复发性气道炎症疾病”（GZMK-expressing CD8+Tcells promote recurrent airway inflammatory diseases），揪出了这类顽疾背后的“真凶”——一类全新的记忆性CD8+T细胞，找到了难治性慢性鼻窦炎鼻息肉反复发作的全新免疫学机制。
这项“中国发现”有望打破慢性鼻窦炎鼻息肉容易复发、并发症多、患者生活质量差的现状，通过揭示新药物靶点和全新作用机制，为改变慢性鼻病乃至其他过敏性疾病的治疗格局提供重要的理论依据和实践指南。
Nature网站论文截图
十年研究揭示鼻病顽疾的潜在病因
慢性鼻窦炎是一种常见的慢性鼻病，其症状通常表现为鼻塞、流脓涕、嗅觉减退或丧失、头痛等，影响全球数亿人的生活质量。
随着空气污染、过敏源的增加以及生活环境的变化，尤其是在城市化进程加快的地区，慢性鼻炎的发病率逐年上升，而慢性鼻炎未得到有效治疗时，常常会发展为鼻息肉。过敏性鼻炎、环境污染、长期接触有害气体等因素，都是导致这一现象的主要原因。此外，现代人生活压力加大、免疫功能失调等，也使得鼻息肉的发生更加普遍，且患者的年龄呈现年轻化趋势。慢性鼻炎和鼻息肉不仅影响患者的日常生活和工作效率，还可能引发其他并发症，严重影响生活质量。该类疾病症状干扰患者日常生活，术后易复发，寻找治疗新靶点是困扰全世界基础医学研究者和临床医生的难题。以往研究常局限于描述性病理分析，缺乏深入的体内细胞功能和机制研究。
为了攻克这一难题，解决数千万患者的“呼吸之痛”，清华大学的基础科研团队和北京同仁医院的临床团队经过近十年不懈探索，最终发现了个中关键——一群不同寻常的记忆性CD8+T淋巴细胞。
记忆CD8+T细胞新功能、补体激活新通路、过敏与气道炎症复发的新机制
“免疫卫士”成疾病复发“元凶”
如果把白细胞比作一支守护人体健康的“部队”，那么T淋巴细胞就是其中可以实施精准打击的“精锐”。其中，被称为记忆性CD8+T淋巴细胞的是“特种兵”，在与病毒的斗争中千锤百炼成为经验之师，能在机体再次遭遇同样敌人时迅速投入战斗。它们通过使用穿孔素在被病毒感染的细胞上打孔，并注入一种被称为颗粒酶B的“毒素”来杀死这些细胞，从而消灭病毒。人体里还有一种被称为补体的重要防御系统，通常由识别了病毒的抗体来激活，通过在病毒感染的细胞表面打孔来杀死细胞，并通过从血液里招募白细胞来促进炎症反应。
研究团队通过分析病人的鼻息肉组织，发现了一群不同寻常的记忆性CD8+T淋巴细胞。这些细胞不表达传统的颗粒酶B却分泌颗粒酶K，并且在每次疾病复发时都会出现在息肉组织。这些T细胞似乎识别了过敏原和进入呼吸道的病原成分。重要的是，颗粒酶K不需要抗体就可以直接激活身体里的补体系统，加重组织细胞损伤，使炎症反应愈演愈烈。更为棘手的是，这些分泌颗粒酶K的细胞尤其“活跃”，会源源不断地从外周血奔赴鼻组织，循环往复，生生把小病拖成“老大难”，让鼻窦炎反复发作，难以治愈。
基于这些重要发现，研究人员进一步探索了通过抑制颗粒酶K来治疗疾病的可能。动物实验结果显示，清除或抑制CD8+T淋巴细胞中的颗粒酶K，可以显著减轻炎症，达到良好的治疗效果。这些结果表明，颗粒酶K和分泌这一物质的记忆性CD8+T细胞是难治性慢性鼻窦炎鼻息肉复发的重要因素，很可能成为预测这类疾病进展和治疗响应的重要生物标志物。
开创性研究或将改变治疗格局
基于清华大学与北京同仁医院的这项合作研究，颗粒酶K将会是慢性鼻窦炎鼻息肉和相关过敏性疾病的一个全新药物靶点。未来，通过靶向颗粒酶K的药物分子来控制炎症、减少复发，可能成为突破这一类疾病治疗格局的新路径。祁海表示，这项研究是基础与临床的完美结合，团队已经筛选得到针对颗粒酶K的候选抑制剂，药物研发工作也在通过技术转移后有序开展。张罗表示，能解决临床疾病问题最重要，希望尽快推进并能早日开启严格的临床试验，最终能使更有效、更安全的药物惠及患者。
研究通过发现一类全新的记忆性CD8⁺T细胞亚群，解析颗粒酶K通过激活补体促进炎症的全新通路，提出了以慢性鼻窦炎鼻息肉为代表的呼吸道慢性炎症背后的免疫学新机制，为开发新治疗方法奠定了理论基础。它的发表，标志着中国学者在难治性慢性鼻窦炎鼻息肉研究及临床转化应用领域已经走在了国际前沿。
清华大学教授祁海、北京同仁医院教授张罗、清华大学副教授王建斌和清华大学副研究员刘欣为论文共同通讯作者。北京同仁医院研究员蓝凤，清华大学生命学院博士生李籍舟、基础医学院博士生缪文轩、生命学院博士生孙菲为论文共同第一作者。北京同仁医院教授王成硕、教授王向东和主任医师段甦为课题作出了重要贡献。研究得到国家重点研发计划、清华大学自主科研计划、国家自然科学基金委、山西医科大学-清华大学医学院前沿医药生物技术研究专项、国家卫生健康委员会与新基石基金会的支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08395-9
供稿：医学院
编辑：肖零
审核：郭玲
