清华新闻网12月6日电 近日，清华大学药学院尹航课题组合作研究开发了一种新的TLR7特异性小分子抑制剂，其蛋白复合物的冷冻电镜结构犹如一朵水面上盛开的荷花，水面代表胞内体膜，小分子通过与TLR7胞外结构域相互作用，使TLR7稳定在静息态二聚体，从而起到了特异性抑制TLR7活性的作用。

研究成果以封面文章形式发表于最新一期《药学学报》（Acta Pharmaceutica Sinica B）

该研究开发了一种新喹啉衍生物TH-407b，作为人TLR7的特异性小分子抑制剂，该抑制剂在体内显示出疗效，提高了存活率并缓解了系统性红斑狼疮（SLE）模型小鼠的症状，为通过靶向TLR7治疗系统性红斑狼疮（SLE）提供了新的策略。

Toll样受体（TLRs）是一类模式识别受体（PRRs），能够识别病原相关分子模式（PAMPs），从而调节免疫反应。TLRs信号传导的失调会导致多种疾病的发展和进展，如类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）。因此，TLRs 正逐渐成为自身免疫疾病的重要药物靶点。在内涵体TLRs中，TLR7和TLR8在序列和功能上表现出高度相似性，但有关TLR7的选择性抑制剂及其详细的抑制机制的研究较少，主要归因于TLR7-抑制剂复合物结构分析的挑战。系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，表现为一种多系统疾病，其病因复杂多样。此前认为TLR7的异常激活与系统性红斑狼疮（SLE）有关，但目前其机制尚未明确。因此，开发TLR7特异性小分子抑制，解析TLR7-抑制剂复合物的结构，对治疗系统性红斑狼疮（SLE）发挥着至关重要的作用。

研究者通过结构-活性关系（SAR）研究，成功获得了特异性的TLR7抑制剂TH-407b，该抑制剂具有更高的效力且几乎无细胞毒性。研究人员还成功解析了TLR7/TH-407b复合物的冷冻电镜结构，提出了TH-407b抑制TLR7的模型：未结合配体的TLR7主要以单体占优的方式处于单体-二聚体平衡中。TH-407b通过诱导和稳定一个非活化的二聚体TLR7将平衡推向二聚体形式，其中两个C末端彼此分离，无法启动下游的胞质结构域寡聚化过程。TH-407b可以在TLR7与激动剂结合时维持这个非活化二聚体，从而最终抑制免疫反应。

TLR7在系统性红斑狼疮（SLE）患者的外周血单核细胞（PBMCs）中过量表达，使其成为潜在的药物开发靶点。研究人员发现TH-407b能够剂量依赖性地抑制系统性红斑狼疮（SLE）患者PBMCs中炎症因子的分泌，且没有任何毒性。使用14周龄的雌性MRL/lpr小鼠来研究TH-407b的药效学特性，在4周的给药后，TH-407b给药组的生存率显著高于安慰剂组，皮肤损伤的发生率和严重程度也明显降低，脾脏和淋巴结明显比安慰剂组小，自抗体水平显著低于安慰剂组。肾脏的组织学分析证实，TH-407b给药组显示轻度的肾小球肾炎，而安慰剂组则表现为严重的肾小球肾炎。

上述结果表明，TH-407b对系统性红斑狼疮（SLE）患者具有强大的抗炎效果，且在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型的治疗中显示出良好的疗效，这不仅表明TLR7可能在系统性红斑狼疮（SLE）等炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥作用，还暗示TH-407b具有治疗系统性红斑狼疮（SLE）的潜力。综上所述，研究人员通过结构生物学、生物化学和细胞生物学以及活体动物等手段，展示了锁定TLR7静息状态可能是一种治疗SLE的新策略。

相关研究成果以“靶向Toll样受体7开发治疗系统性红斑狼疮新策略”（Targeting toll-like receptor 7 as a therapeutic development strategy for systemic lupus erythematosus）为题，于11月22日以封面文章的形式发表于《药学学报》（Acta Pharmaceutica Sinica B）。

清华大学药学院教授尹航、日本东京大学教授清水秀基（Toshiyuki Shimizu）为论文共同通讯作者。北京拓领博泰生物科技有限公司研发总监王萌、清华大学化学系2021级博士生陈和凯、清华大学药学院2020级博士生张湍、日本东京大学研究助理张志宽（Zhikuan Zhang）为论文共同第一作者。研究得到国家自然科学基金、北京高等学校卓越青年科学家计划项目、北京市自然科学基金的支持。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383524003368

供稿：药学院

编辑：李华山

审核：郭玲