清华新闻网11月21日电 近日，清华大学药学院唐叶峰课题组报道了他们在新型dyotropic重排反应的开发及其在天然产物合成应用方面取得的最新研究成果。
β-内酯dyotropic（双向）重排是一类独特的周环反应，具有良好的立体专一性和化学选择性，是构建多取代γ-丁内酯及相关结构单元的高效合成方法。唐叶峰课题组长期致力于β-内酯双向重排反应的研究，在扩展反应类型、揭示反应机理以及挖掘合成应用价值等方面取得了一系列具有创新性和系统性的研究成果。在研究过程中，唐叶峰课题组发现作为β-内酯的氮杂等价物——β-内酰胺的双向重排反应至今尚未有报道。究其原因，虽然从热力学角度来说，β-内酰胺扩环生成γ-内酰胺的过程相比于β-内酯的扩环反应更加有利（可释放出更大的环张力），但计算化学表明，在Lewis酸促进的“单活化”模式下，β-内酰胺双向重排反应的活化能远高于β-内酯，因此从动力学角度来看，前者在常规条件下难以发生。事实上，尽管历史上曾经报道过的一些β-内酰胺扩环反应在形式上与dyotropic重排有一定相似之处，但从反应机理来看，它们均是碳正离子参与的分步过程，与经典的dyotropic重排存在本质区别。
研究中，唐叶峰课题组针对β-内酰胺的结构特点，提出了一种新颖的“双活化”反应模式，即利用β-内酰胺中的酰胺基和N原子保护基同时与两当量Lewis酸配位，使得C4-N1键变得更加活化，从而更容易参与dyotropic反应。计算化学表明，在双活化模式下，β-内酰胺的C4-N1键σ*轨道能量会进一步降低，同时dyotropic重排反应的活化能也随之降低，更加接近β-内酯的活性。依据这一策略，唐叶峰课题组最终实现了首例β-内酰胺双向重排反应。
研究人员首先以环己基取代的β-内酰胺作为模型底物，对不同底物和反应条件的组合进行了系统研究。结果表明，N-Ms-β-内酰胺/MgBr2·Et2O和N-Ts-β-内酰胺/EtAlCl2两种组合给出较好的反应性和化学选择性。在此基础上，研究人员对该反应的底物适用范围进行了系统考察，并根据发生迁移的基团性质不同，将所有底物分为H迁移、烷基迁移和芳基迁移三个大类。其中，所有芳基迁移的dyotropic重排反应都展现出优异的化学选择性和立体专一性，推测该类反应可能是通过苯鎓离子中间体进行。随后，研究人员通过计算化学和实验相结合的手段，对β-内酰胺dyotropic重排反应机理进行了深入研究。结果表明，在强Lewis酸（EtAlCl2）条件下发生的H迁移和烷基迁移反应具有明显的分步（stepwise）性质，而在相对较弱的Lewis酸（MgBr2·Et2O）条件下发生的H迁移反应则是一个协同异步（asynchronous concerted）过程。此外，研究人员进一步通过手性底物反应前后的ee值变化验证了上述计算结果的合理性。
图1.研究背景——β-内酯和β-内酰胺dyotropic重排反应比较
在上述合成方法建立的基础上，唐叶峰课题组针对三环海洋生物碱进行了全合成研究。以商业可得的手性源为起始原料，利用H迁移dyotropic重排反应为关键步骤，以11−12步的最长线性步骤，发散式地完成了三种不同骨架类型的三环海洋生物碱(–)-lepadiformine A、(+)-cylindricine C、(–)-fasicularin的不对称全合成，充分展现了上述合成方法的实用价值。
图2.β-内酰胺dyotropic重排反应研究及其在天然产物合成中的应用
综上所述，唐叶峰课题组首次实现了β-内酰胺的dyotropic重排反应，并对底物普适性和反应机理进行了系统考察和研究。在此基础上，将该反应成功应用于三环海洋生物碱的全合成，展示了其在复杂分子合成中的应用潜力。该工作不仅丰富了dyotropic重排反应类型，同时将该类重排反应的合成边界扩展到生物碱类天然产物和含氮杂环分子，具有重要的研究意义和价值。
相关研究成果以“β-内酰胺双向重排：反应发展、机理研究及其在三环海洋生物碱全合成中的应用”（Dyotropic Rearrangement of β-Lactams: Reaction Development, Mechanistic Study, and Application to the Total Syntheses of Tricyclic Marine Alkaloids）为题发表于《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）。
研究由唐叶峰课题组独立完成，课题组已毕业博士生李芸杉和2021级博士生张靖阳为共同第一作者，药学院唐叶峰教授为论文通讯作者。课题组在读博士生陈燚、庞家华和已毕业硕士生陈跃杰也为课题研究作出了重要贡献。研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金和北京生物结构前沿研究中心的资助。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202414985
供稿：药学院
题图设计：梁晨
编辑：李华山
审核：郭玲
